Restano e rappresentano un problema globale di sanità pubblica non solo emergente ma in costante crescita. Le malattie cardiometaboliche, un cluster di condizioni patologiche che include disturbi cardiovascolari, come malattie cardiache, ictus, ipertensione, dislipidemie e malattie metaboliche, tra cui diabete e obesità, spesso con connessione cuore-metabolismo strettamente (inter)dipendente, sono riconosciute come una delle principali cause di morte e disabilità a livello mondiale.
Influenzate in parte da una componente genetica, da fattori di rischio che predispongono al rischio nell’arco della vita, hanno tuttavia nell’adozione e mantenimento di comportamenti voluttuari, legati a stili di vita poco salutari, un fattore trigger importante.
Contrastare l’incremento della curva di disabilità e decessi correlati alle malattie cardiovascolari e metaboliche non solo è possibile, ma una necessità clinica, sociale, economica, una responsabilità individuale e collettiva: pena il collasso del SSN entro il 2050, quando si stima che le patologie cardiometaboliche possano raggiungere l’apice. Se ne è parlato al 3° Forum Monzino sulla Ricerca Clinica, “La prevenzione delle malattie cardiovascolari e metaboliche. Il ruolo dele nuove tecnologie e dei nuovi farmaci”.
Incidenza in crescita
Le patologie cardiometaboliche devono essere una priorità, al centro delle agende politiche e sanitarie, della ricerca scientifica, al fine di strutturare programmi e promozione di attività di prevenzione rivolte agli operatori di settore e alla popolazione. I dati, non più avvisaglie, lo richiedono: allo stato attuale il 40-50% della popolazione italiana è in sovrappeso, il 10% obesa, con un importante gradiente Nord-Sud, a sfavore di quest’ultimo.
Due condizioni ponderali legate a doppio filo con lo sviluppo di malattie non trasmissibili (MNT): malattie cardiovascolari (cardiopatie e ictus), tumori, patologie respiratorie croniche (asma e Bpco, broncopneumopatia cronica ostruttiva), diabete. Numeri che registrano dati importanti anche in Lombardia, soprattutto riguardo ipertensione e dislipidemia: oltre 590 mila cittadini con diagnosi di diabete di tipo 2, 10 mila con dislipidemia di cui circa 1.200 in trattamento in prevenzione secondaria, 2 milioni 300 mila di ipertesi, 2 milioni 600 mila in sovrappeso e 883 mila con obesità, con una prevalenza leggermente al di sotto della media nazionale (dati Istat 2022).
Patologie che, secondo un lavoro del New England, correlano a 5 elementi deterministici: BMI (body mass index), non HDL colesterolo, pressione sistolica, fumo, diabete; tutti fattori responsabili di più della metà dei casi di malattia cardiovascolare e di oltre 1/5 della mortalità per questa causa. Vero è, infatti, che l’aumento dell’obesità impatta in maniera diretta sull’incidenza di scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, tipica del paziente con obesità e diabetico.
In generale l’obesità è dovuta anche ad alterazioni non visibili, quelle classiche rilevabili da uno screening iniziale, come per esempio lo status economico, che determina la possibilità/disponibilità della persona a poter essere curata, con ricadute importanti sulle aspettative di vita (sensibilmente superiori in pazienti ad alto reddito) e sull’incidenza/prevalenza della malattia cardiovascolari.
Non ultimo hanno grande peso rilevante anche aspetti culturali e gli stili di vita: alimentazione scorretta, inattività fisica, consumo di tabacco e di alcol sono fattori favorenti lo sviluppo di patologie cardiometaboliche. Ad alti costi diretti e indiretti.
Impatto economico della prevenzione in area cardiovascolare e metabolica
Il DALY (disability-adjusted life year) rappresenta lo strumento oggi più utilizzato per stimare il peso delle malattie.
«Si tratta di un indicatore composito», spiega Patrizio Armeni, professore associato di Practice in Government, Health and Not for Profit presso SDA Bocconi School of Management di Milano, «che si avvale di due componenti di valutazione: gli anni di vita persi per mortalità e quelli vissuti/sopravviventi in condizioni di salute subottimali.
La mortalità potenzialmente evitabile è l’ambito su cui si è incentrata la ricerca degli ultimi 40 anni, nel tentativo di ridurre quanto più possibile gli anni di vita persi, tramite strumenti e tecnologie indirizzate in prevalenza verso problematiche legate a un rischio di mortalità immediate rispetto ad altre più orientate alla cronicità. O, più tradizionalmente, in ambito farmacologico dando priorità a patologie oncologiche, con particolare attenzione alla malattia avanzata e/o metastatica, riservando pochi lanci di nuove terapie a fasi di malattia inziali.
Ciò perché a uno stadio molto precoce, indipendentemente dalla tipologia di patologia, quindi anche in un contesto cardiovascolare non grave, è difficile calcolare l’overall survival o la sopravvivenza a lungo termine. Lo scenario della ricerca, però, negli ultimi anni sta cambiando. Esistono, infatti, altre variabili importanti da considerare, tra queste l’inverno demografico che imporrà di rivoluzionare, prima del 2050, tutti i sistemi, da quello sanitario-assistenziale a quello pensionistico, non più sostenibili secondo il modello attuale.
«Un sistema di welfare sostenibile», prosegue Armeni, «si basa su una grossa parte di contribuenti e una piccola parte di riceventi: mettere da parte poco, per dare tanto a pochi. Se, tuttavia, il quadro cambia e sono in molti ad avere bisogno di ricevere e pochi coloro che devono dare tanto a molti che necessitano di avere tantissimo, la relazione non regge. Ed è quello che accadrà da qui al futuro, se non evolverà il concetto di welfare state, cioè di servizi del benessere, concepito nel dopo guerra sulla base di una grande popolazione giovane e una piccola quota di popolazione anziana, ricordando che a oggi la piramide demografica si è invertita.
A questo insieme di trend demografici si aggiunge un declino progressivo della spesa pubblica con un’incidenza sul PIL stimata anche per i prossimi anni attorno al 6,4%. Un dato, quest’ultimo, in parte determinato dal fardello di debito pubblico che non consente di aumentare in maniera indiscriminata i diversi ambiti di spesa.
Ciò comporta che, allo stato attuale, non si percepisca uno spazio di investimenti su condizioni cliniche che incideranno domani. Quindi, la priorità è data a patologie ad alta mortalità o che influenzano il sistema sanitario-assistenziale nell’immediatezza».
Il ruolo della valutazione economica
Comprendere il valore della prevenzione, in senso d’investimento, in un contesto in cui le risorse sono esigue e la severità della condizione domina ancora i criteri di allocazione delle risorse, è di cruciale importanza.
«Dal punto di vista finanziario, investire in prevenzione significa mettere dei soldi oggi per avere nel tempo un ritorno superiore ai soldi inizialmente allocati. Tuttavia, un investimento in salute, diversamente da quello puramente economico, non si basa su un rapporto soldi contro soldi, ma su soldi contro un insieme complesso di benefici che possono essere misurati dall’economia sanitaria, rilevandone quindi anche il valore economico.
Nella globalità del contesto, la criticità maggiore è rappresentata dalla cronicità, che richiede un trattamento costante, quindi un investimento di spesa pubblica, che se da un lato contribuisce a ridurre la mortalità e ad aumentare la sopravvivenza (ma non in buona salute), dall’altro assorbe molte risorse. Una catena di situazioni che contribuisce a generare quella che, da un punto di vista economico, viene definita una tempesta perfetta: una piramide demografica che s’inverte verso l’anzianità e una concentrazione di bisogni intensi che cresce.
Una condizione che potrebbe fermare anche gli investimenti, per esempio di aziende e produttori: l’innovazione, per esempio, di nuovi farmaci che passa spesso da un mercato d’impresa, quindi da un’evoluzione di business nel futuro, non è attratta a destinare nuovi capitali in un ambito poco fruttuoso, poiché il rapporto non è sostenibile. Il ricavo non è proporzionale a quanto investito.
Da cui l’interesse sia in ambito pharma che di dispositivi medici a sviluppare soluzioni e tecnologie per il trattamento di condizioni ombrello, da cui dipende anche il possibile sviluppo di altre condizioni in un lasso temporale piuttosto ampio e variabile (da alcuni mesi ad anni) tra il manifestarsi della prima condizione e le successive, piuttosto che in patologia a rischio di mortalità immediata».
Per esempio, si è assistito a lanci di farmaci innovativi in ambito oncologico e/o a estensioni d’indicazione di farmaci cardiovascolari a scopo di prevenzione o famaci diabetici impiegati nell’obesità, proprio per il buon rendimento in termini, appunto, di ritorno economico.
Criteri d’investimento
Ci sono criteri che possono governare le scelte d’investimento su nuovi farmaci e/o lanci dei sistemi sanitari, compreso quello italiano.
«Diversi studi stanno confermando il valore economico, sia epidemiologico sia come esito di salute, di investimenti in prevenzione, soprattutto riguardo ad alcune malattie, come l’obesità, che genera un danno economico stimato in 3 miliardi calcolato in relazione al population attributable factor (PAF).
Il PAF indica la proporzione di casi di una malattia che può essere attribuita a un determinato fattore di rischio nella popolazione. In altre parole, rappresenta la quota di casi che non si verificherebbe se l’esposizione a quel fattore venisse eliminata, assumendo che la relazione sia causale. Per esempio, il PAF può stimare quanta parte dei casi di diabete è attribuibile all’obesità, ossia quante persone non svilupperebbero il diabete se nessuno fosse obeso.
Inoltre, sono stati condotti studi di costo-efficacia non solo riferiti a farmaci e tecnologie, ma anche a modi di agire, come educazione e stili di vita, che evidenziano come campagne di sensibilizzazione nelle scuole per la prevenzione del diabete di tipo 2 in Paesi nei quali esiste un fattore di rischio più attivo sull’obesità, gli interventi sono economicamente molto più convenienti.
Al pari, analisi di costo-beneficio della chirurgia bariatrica mostrano come questa procedura sia di fatto legata a un ritorno economico molto veloce con un break even point (BEP), ovvero il tempo di attesa per il recupero dell’investito con una percentuale di guadagno, di 2-3 anni, grazie ai non consumi assistenziali per patologie derivanti dalla causa prima, nel frattempo diminuiti di intensità o non insorte».
Quindi qual è il messaggio che ne deriva? Da un punto di vista economico, occorre educare i decisori a concentrarsi sul concetto di investimento, a capire come trattare un determinato contesto clinico e a come reperire i finanziamenti, per esempio da fonti diversi dalla spesa corrente, per prevenirlo.
«Occorrono studi dedicati per capire il ritorno multidimensionale non puramente in soldi», conclude Patrizio Armeni, «ma anche in termini economico-sanitari, di costi puri per il SSN, di eventuali costi prelevati alla spesa Inps e Inail e di ogni altra voce che esce dalle casse dello Stato.
Non ultimo, vanno valutatati anche i costi out of pocket per pazienti e caregiver, l’impatto su PIL e i costi per i produttori, secondo una logica e una valutazione dell’aspetto economico-manageriale».
I nuovi farmaci in area cardiometabolica
Farmaci ipolipemizzanti, per l’insufficienza cardiaca, antipertensivi: sono alcune delle novità farmacologiche che hanno permesso di arricchire l’armamentario terapeutico e documentare benefici clinici in ambito cardiovascolare. Partendo dai farmaci ipolipemizzanti, l’aggiornamento delle linee guida di fine agosto 2025 conferma una visione LDL-centrica a supporto delle evidenze cliniche.
«I dati degli ultimi studi», dichiara Alberto Corsini, professore ordinario di Farmacologia all’Università degli Studi Statale di Milano, «dimostrano che le terapie ipolipemizzanti; quindi, farmaci che abbassano il colesterolo LDL possono contribuire a ridurre rischio cardiovascolare.
L’utilizzo di statine in monoterapia o in associazione con ezetimibe, anticorpi monoclonali, come evolocumab, alirocumab e infine con l’acido bempedoico, mostrano una correlazione fra il raggiungimento di un certo target di colesterolo LDL e la riduzione di eventi cardiovascolari. I differenti meccanismi d’azione delle diverse molecole sull’omeostasi del colesterolo suggeriscono e consentono di impostare delle terapie in combinazione in grado di abbassare il colesterolo anche fino al 60-70%.
Un dato percentuale che può essere ulteriormente migliorato, fino a raggiungere una riduzione pari all’80-85% comprovata da recenti studi di letteratura, con l’impiego di 4 ipolipemizzanti: alte dosi di statine, ezetimibe, bempedoico e anticorpo monoclonale».
Interessanti sono anche studi quali il Fourier-OLE in cui il follow-up a lungo termine in aperto, al termine dello studio Fourier che aveva messo a confronto pazienti a rischio cardiovascolare trattati in monoterapia (80%) vs pazienti in terapia con l’associazione di statine ed evolocumab documenta in che coloro che avevano raggiunto nello studio livelli molto bassi di colesterolo LDL, intorno a 20 mg/dl, un rischio di evento cardiovascolare nettamente minore rispetto a pazienti con LDL, all’incirca di 50 mg/dl, durante la fase d’estensione in aperto.
Questo studio dimostra l’importanza non solo di essere intensivi ma anche veloci nel ridurre il colesterolo LDL, secondo il concetto “the lower and the earlier the better”».
A seguito di questi dati è stato disegnato lo studio Vesalius – studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo – per valutare l’impatto di evolocumab sugli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ad alto rischio cardiovascolare senza anamnesi pregressa d’infarto miocardico o ictus.
L’obiettivo dello studio Vesalius era comprendere quanto e in quale misura la terapia parenterale potesse incidere sul raggiungimento degli obiettivi LDL raccomandati, in pazienti non in target nonostante la terapia di sintesi.
«Gli studi con gli anticorpi monoclonali», commenta il prof. Corsini, «mostrano che, nonostante i benefici clinici ottenuti in presenza di un’importante riduzione del colesterolo LDL, in una percentuale importante di pazienti permane il rischio di eventi cardiovascolari (rischio residuo), suggerendo la necessità di strategie che vadano oltre l’abbassamento del colesterolo, quindi identificando eventuali altri momenti nella patogenesi eleggibili per un trattamento ipolipemizzante».
A questo riguardo, gli studi attualmente in corso su farmaci che riducono la Lp(a) piccola, una lipoproteina complessa ad alto peso molecolare, correlata al rischio cardiovascolare e problemi di stenosi valvolare, quando presente nel sangue ad alti livelli, consentiranno di approcciare e, opinabilmente, ridurre il rischio residuo.
«L’obiettivo è arrivare a ridurre la Lpa piccola dell’80% in pazienti ad alto rischio, grazie a un approccio molto più intensivo che permette di raggiungere i livelli considerati normali ai 30-50 mg/dL. Disponiamo di alcuni nuovi farmaci, di cui uno di sintesi in fase III, in grado di inibire la molecola fino al 50%, e di farmaci antisenso, come Pelacarsen, capaci di ridurre di oltre lo 80% i livelli plasmatici di Lp(a) piccola senza tuttavia influire sui livelli di colesterolo LDL e degli small interfering rna (SiRNA) (per esempio, Olpasiran) in grado di portare a una riduzione dell’80%.
Inoltre, sono in corso due sudi di grande rilevanza (Horizon e Ocean, di fase III) tesi a valutare i benefici della terapia parenterale negli eventi cardiovascolari aortici e stroke, di cui si attendono a breve i risultati.
Infine, a queste molecole si aggiungono alcuni farmaci orali che sembrerebbero potenzialmente capaci di ridurre i livelli plasmatici di Lp(a) piccola e/o il PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9), proteina enzimatica che regola i livelli di colesterolo nel sangue.
Infine, abbiamo in sviluppo clinico dei SiRNA che agiscono sulla riduzione dei trigliceridi, fino all’80%. Le prime evidenze suggeriscono anche dati interessanti sulla diminuzione dei livelli di colesterolo in pazienti omozigoti negativi, non osservato con l’impiego di altre molecole come evinacumab, approvato come orphan drug».
Insufficienza cardiaca
Le linee guida aggiornate al 2023 suggeriscono l’impiego di quattro farmaci – inibitori del sistema Ras, betabloccanti, antagonisti mineralcorticoidi (MRA), glifozine – in pazienti scompensati con frazione di eiezione ridotta/moderatamente ridotta, con dati importanti sulle glifozine. Queste ultime in grado di diminuire il rischio di eventi cardiovascolari anche nei pazienti scompensati con frazione preservata.
«Oggi disponiamo di farmaci anche per lo scompenso diastolico», aggiunge Alberto Corsini. «In particolare, dapaglifozin ed empaglifozin hanno dimostrato benefici anche nel setting di pazienti con frazione di eiezione preservata, favorendo la riduzione di eventi cardiovascolari e morte.
L’indicazione è di iniziare la terapia con glifozine, quindi associare gli altri farmaci. Per esempio, vi è evidenza che sia dapaglifozin sia empaglifozin inducano in pazienti scompensati, indipendentemente dalla frazione di eiezione, benefici in termini di minori ospedalizzazioni e migliore outcome clinico.
Infine, vanno ricordati gli antagonisti dell’aldosterone, di cui l’ultimo è finerenone, molecola di sintesi più selettiva, in grado di interagire con il recettore, con vantaggi di efficacia anche in pazienti con scompenso moderato e funzione di eiezione preservata. Dati interessanti sono prospettati anche dall’impiego di finerenone nell’ipertensione.
Infine, Vericiguat, secondo i risultati emersi dagli studi Victoria e Victor, avrebbe effetti positivi in pazienti con frazione di eiezione ridotta, in particolare con impatti sulla mortalità cardiovascolare».
Si evidenzia quindi l’importanza di una terapia di associazione con più molecole dal meccanismo di azione differente nella gestione del paziente affetto da insufficienza cardiaca.
Terapia antipertensiva
L’aldosterone svolge un’azione trasversale su più livelli, cardiaco, vascolare e renale che ha un forte razionale per lo sviluppo di inibitori della sintesi dell’aldosterone stesso. Fra questi ultimi, Baxdrostat si profila come opportunità di trattamento nell’ipertensione arteriosa non controllata.
«Questo meccanismo differenzia Baxdrostat da altri farmaci esistenti come spironolattone ed eplerenone», conclude il prof. Corsini, «che sono antagonisti dei recettori dell’aldosterone e agiscono bloccando i recettori, non la produzione dell’ormone.
Vi sono poi altre classi di farmaci, come gli ARNI (inibitori della neprilisina e dell’angiotensina) e gli SGLT2i (inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2), anch’essi efficaci nella gestione delle patologie cardiovascolari e renali correlate. Inoltre, sono da sottolineare lo sviluppo dei SiRNA che hanno mostrato maggiore selettività quando veicolati a livello epatico, favorendo l’inibizione della produzione di angiotensina.
In particolare, zilebesiran sembra indurre un effetto duraturo dopo singole iniezioni sottocutanee. Sono in corso studi per valutare la sua sicurezza ed efficacia a lungo termine in pazienti ipertesi resistenti alle terapie antipertensive disponibili e i primi risultati sono significativi a supporto dello sviluppo di farmaci somministrati per via parenterale anche per la terapia cronica dell’ipertensione».
