Un team di ricercatori dell’Università Pompeu Fabra di Barcellona e della Stanford University ha sviluppato un nuovo sistema per identificare peptidi altamente selettivi con potenziale terapeutico.
Descritta in uno studio pubblicato sul Journal of the American Chemical Society, la tecnica utilizza batteriofagi modificati per eseguire contemporaneamente su un miliardo di peptidi uno screening ad alta precisione.
L’approccio consente di individuare molecole in grado di distinguere con successo proteine molto simili tra loro ma coinvolte in patologie diverse come cancro e diabete.
Phage display e selettività proteica
Fulcro della ricerca è una sofisticata applicazione della tecnica del “phage display”, per l’identificazione di peptidi capaci di riconoscere selettivamente specifiche interazioni tra proteasi e substrati.
Grazie a questa tecnica, i ricercatori sono riusciti a distinguere due proteine molto simili (70% di omologia): la FAPα coinvolta nel 90% dei cromosomi e la DPP4 bersaglio dei farmaci per il diabete tipo 2. La forte somiglianza tra le due ha finora comportato significativi effetti collaterali dovuti alla cross-reattività dei farmaci.
Due modifiche per una maggiore precisione
Per superare la sfida, i ricercatori hanno introdotto due modifiche nella libreria di substrati:
- l’inserimento di un peptide macrociclico per conferire rigidità strutturale e ridurre i legami non specifici;
- l’aggiunta di un elemento fluorescente che permette di monitorare in tempo reale l’interazione proteina-substrato.
Le modifiche hanno portato a una maggiore selettività, mantenendo solo i peptidi con interazioni forti e specifiche.
Il ruolo della proteasi
Con circa 600 varianti presenti nel corpo umano, le proteasi sono enzimi fondamentali nella regolazione cellulare, coinvolte nella degradazione controllata di altre proteine.
L’elevata somiglianza tra molte proteasi ha reso finora difficile lo sviluppo di farmaci altamente selettivi.
La tecnica sviluppata recentemente rappresenta un significativo avanzamento verso terapie più efficaci e mirate, riducendo gli effetti indesiderati legati alla scarsa specificità dei trattamenti attuali.
Applicazioni diagnostiche e terapeutiche
La nuova tecnica permette un riconoscimento più accurato delle proteine bersaglio rispetto a molti farmaci oggi in uso. Un esempio emblematico riguarda un farmaco per il diabete approvato dalla FDA che, agendo anche su proteine batteriche omologhe alla DPP4, potrebbe alterare il microbioma umano.
Grazie alla struttura ciclica, i peptidi messi a punto dai ricercatori sono più resistenti alla degradazione, risultando idonei anche per applicazioni in vivo, con potenziale diagnostico e terapeutico.
La fluorescenza li rende peraltro utilizzabili in interventi chirurgici guidati.
