Il glioblastoma è un tumore cerebrale raro che colpisce circa 1500 italiani l’anno, soprattutto tra i 50 e i 65 anni. Si tratta di un tumore complesso da trattare perché caratterizzato dalle cellule TICs, ovvero cellule immature estremamente adattabili che consentono al tumore di mutare in base ai trattamenti utilizzati.
Le cellule TICs impediscono alle terapie di fare effetto, consentendo al tumore di riformarsi.
Uno studio preclinico condotto dal gruppo di Giuliana Pelicci, dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, direttrice dell’Unità di Ricerca presso il Dipartimento di Oncologia Sperimentale e docente di Biologia Molecolare presso il Dipartimento di Medicina Traslazionale dell’Università del Piemonte Orientale, propone una nuova strada per aggirare la resistenza ai farmaci delle cellule TICs e migliorare l’efficacia delle cure.
Il ruolo di alcune vie metaboliche
Pubblicato su Science Advances, lo studio prosegue quanto iniziato in un precedente lavoro focalizzato sull’uso del composto sperimentale DDP_38003 per inibire l’enzima LSD1 e colpire, quindi, le cellule TICs del glioblastoma.
Spiega Giuliana Pelicci: «i nostri nuovi risultati dimostrano che non tutte le TICs di glioblastoma risultano sensibili a LSD1i: alcune riescono comunque ad adattarsi e sopravvivere. In che modo? Abbiamo indagato le cause di questa immortalità e abbiamo osservato che le TICs che mostrano resistenza al trattamento, attivano specifici processi metabolici che eludono l’azione di LSD1i».
Una volta individuata questa strategia adattativa del glioblastoma, il team di ricerca ha cercato una soluzione. Il primo passo è stato identificare i geni coinvolti in vie metaboliche fondamentali «che potrebbero rappresentare bersagli terapeutici alternativi o complementari a LSD1i. Alcuni di questi geni sono già oggetto di sperimentazioni cliniche.
I nostri risultati sperimentali suggeriscono quindi che combinare LSD1i con altri farmaci che agiscono sul metabolismo, come quelli del metabolismo glicolitico o dell’ossidazione del fosfato, potrebbe rappresentare una strategia promettente per limitare la plasticità metabolica delle TICs e prevenire meccanismi di compensazione che permetterebbero di superare la resistenza alle terapie tradizionali. Se confermati da ulteriori studi sperimentali e clinici, questi approcci potrebbero significativamente ridurre la progressione del tumore portando a nuovi trattamenti più mirati».
Possibili combinazioni di farmaci
Il gruppo di ricerca intende valutare una serie di combinazioni terapeutiche. L’obiettivo è «unire LSD1i con farmaci che interferiscono con il metabolismo energetico delle cellule tumorali, per esempio inibitori della glicolisi o dei mitocondri. Lo scopo è bloccare le vie alternative che le cellule tumorali usano per adattarsi e sopravvivere, riducendone così la capacità di resistere ai trattamenti.
Anche se siamo ancora in fase iniziale preclinica, i risultati indicano un possibile percorso per sviluppare terapie combinate più efficaci, mirate a colpire le vulnerabilità metaboliche del tumore. Questo potrebbe rappresentare un passo avanti significativo nella lotta a un tumore oggi ancora privo di cure risolutive».
Individuare nuove strategie terapeutiche è fondamentale, soprattutto se si considera che il tasso di sopravvivenza a 5 anni per questi pazienti è bassissimo, intorno al 5%.
Studio: Giulia Marotta et al., Metabolic traits shape responses to LSD1-directed therapy in glioblastoma tumor-initiating cells.Sci. Adv.11,eadt2724(2025).DOI:10.1126/sciadv.adt2724
