Melanoma avanzato, nuovo target contro la farmacoresistenza

Il melanoma cutaneo, secondo i dati forniti da “Numeri del cancro in Italia”, nel 2020 ha colpito quasi 15.000 persone, di cui 8.100 uomini e 6.700 donne.
Se diagnosticato tardivamente, questo tumore può sviluppare resistenza ai farmaci, determinando bassi tassi di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi.
Il fenomeno della farmacoresistenza si verifica sia nei mono-trattamenti sia nei trattamenti che utilizzano più farmaci sinergici.
In tutto il mondo il melanoma ha visto crescere molto la propria incidenza negli ultimi decenni. Per esempio, negli Stati Uniti questo indice è cresciuto del 320% tra il 1975 e il 2018.

Dal punto di vista percentuale, oggi il melanoma rappresenta l’1,7% di tutti i tumori diagnosticati al mondo, con variazioni di incidenza anche molto ampie tra Stati, essendo molto più frequente nei soggetti caucasici di pelle chiara. Individuare le cause della resistenza agli antitumorali consentirebbe probabilmente di aggirare il problema e, quindi, di migliorare la prognosi di questi pazienti.

Questo l’obiettivo di un recente lavoro condotto dal Dipartimento di Oncologia e Medicina Molecolare dell’ISS in collaborazione con l’Istituto Dermopatico dell’Immacolata, l’IDI-Irccs di Roma, e il Laboratorio di Bioinformatica e Biologia Computazionale dell’Istituto di Scienze dell’Alimentazione del CNR di Avellino.
Lo studio si concentra, in particolare, sulla resistenza del melanoma all’inibitore della crescita tumorale vemurafenib, uno dei trattamenti più utilizzati nel trattamento del melanoma metastatico.

Nello specifico, questo farmaco è stato sviluppato per inibire l’azione del gene BRAF, mutato in circa il 50% dei melanomi cutanei.
Gli autori hanno quindi preso varie linee cellulari di melanoma e le hanno sottoposte a una serie di indagini, evidenziano il ruolo di alcune molecole nello sviluppo della resistenza al farmaco; la più interessante sembra essere la diidrolipoamide deidrogenasi, un enzima cruciale per il metabolismo energetico di tutte le cellule.
Questa proteina potrebbe quindi diventare il target per lo sviluppo di trattamenti da associare a quelli esistenti, in grado però di evitare che si possa instaurare resistenza nel melanoma.

Gli autori hanno per esempio osservato, nel loro lavoro in vitro, l’efficacia dell’inibitore del metabolismo mitocondriale devimistat, farmaco con designazione orfana in Europa, già impiegato nel trattamento di varie forme tumorali e già sottoposto a studi clinici di fase II e III.
Questo farmaco, già noto per interferire con la diidrolipoamide deidrogenasi, si è dimostrato in grado, in vitro e nelle condizioni sperimentali scelte, di impedire la riproduzione delle cellule tumorali con resistenza al vemurafenib, senza toccare le altre. Servono ora ulteriori studi per confermare la validità dell’ipotesi evidenziata da questo lavoro nostrano.

(Lo studio: Tabolacci, C.; Giordano, D.; Rossi, S.; Cordella, M.; D’Arcangelo, D.; Moschella, F.; D’Atri, S.; Biffoni, M.; Facchiano, A.; Facchiano, F. Identification of Dihydrolipoamide Dehydrogenase as Potential Target of Vemurafenib-Resistant Melanoma Cells. Molecules 2022, 27, 7800. https://doi.org/10.3390/molecules27227800)

Stefania Somaré

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