Un gruppo di ricercatori delle Università di Torino e del Piemonte Orientale ha identificato in una disfunzione dei mitocondri un nuovo meccanismo molecolare all’origine della cachessia tumorale, descrivendo la ricerca nell’articolo “Impaired cAMP–PKA–CREB1 signalling drives mitochondrial dysfunction in skeletal muscle during cancer cachexia”, pubblicato su Nature Metabolism.
La cachessia tumorale, che accompagna numerose forme di cancro, in particolare di pancreas, colon e polmone, è direttamente responsabile del 20-30% dei decessi associati al cancro.
Nonostante l’alta incidenza, si stima che nel 2023 circa un milione di pazienti europei ne soffra, non ci sono ancora terapie risolutive per via della complessità dei meccanismi molecolari che questa condizione.
La ricerca è stata condotta presso il Molecular Biotechnology Center (MBC) e il Dipartimento di Biotecnologie e Scienze della Salute (DBMSS) dell’Università di Torino, in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Traslazionale (DiMeT) dell’Università del Piemonte Orientale.
L’attività sperimentale ha coinvolto un ampio gruppo multidisciplinare, guidato da Andrea Graziani, professore ordinario di Biochimica dell’Università di Torino, e condotto da Elia Angelino, ricercatore dell’Università del Piemonte Orientale, e Lorenza Bodo, dottoranda dell’Università di Torino, insieme a oltre venti ricercatori e ricercatrici delle Università di Torino, del Piemonte Orientale, di Padova, di Milano, dell’Ospedale San Raffaele e dei National Institutes of Health (NIH, USA). La ricerca è stata sostenuta principalmente da Fondazione Airc e dal programma Pnrr – Age-It “Ageing Well in an Ageing Society”.
Lo studio
I ricercatori hanno scoperto che la disfunzione mitocondriale che caratterizza i muscoli dei pazienti cachettici è dovuta all’inibizione di una via di segnalazione intracellulare, controllata dall’adenosina monofosfato ciclico (cAMP).
Tale via è fondamentale per mantenere il numero e la funzione dei mitocondri nel muscolo scheletrico.
Gli esperimenti, condotti con animali di laboratorio e con approcci genetici e farmacologici innovativi, hanno permesso ai ricercatori di dimostrare che riattivando la segnalazione del cAMP è possibile ripristinare la funzionalità mitocondriale e la forza muscolare.
Grazie alla collaborazione con l’Università di Padova è stato inoltre possibile validare i risultati ottenuti anche in cellule muscolari umane in coltura e in campioni di muscolo di pazienti con carcinoma del pancreas.
«Questo studio», ha dichiarato Angelino, «affonda le sue radici in alcune osservazioni sperimentali che facemmo circa sette anni fa, ossia che alcuni fattori rilasciati dal tumore hanno un impatto negativo sulle vie di segnalazione delle cellule muscolari.
L’approfondimento di questa osservazione ci ha portati a identificare un nuovo meccanismo che aggiunge un tassello al complesso mosaico di eventi molecolari che portano alla cachessia tumorale».
I ricercatori hanno ipotizzato che la cachessia tumorale sia la conseguenza di un meccanismo di competizione fra il tumore e gli organi colpiti dalla malattia.
Il tumore dirotta verso di sé le risorse energetiche immagazzinate nella muscolatura, per sostenere la propria crescita. In questo contesto, fattori rilasciati dal tumore nel sangue agiscono sui mitocondri delle cellule muscolari, riducendone la capacità di generare l’energia necessaria per svolgere le funzioni proprie dei muscoli.
«La novità di questa ricerca», ha spiegato Graziani, «sta nel fatto di aver approfondito i meccanismi molecolari che nei muscoli dei pazienti oncologici causano la perdita della capacità di generare energia, riducendone quindi la forza.
Da tempo sappiamo che i tumori comunicano con la muscolatura mediante un ampio e ridondante repertorio di molecole messaggero, che possono essere diverse a secondo del tipo di tumore e dei diversi pazienti.
Tuttavia, le fibre muscolari interpretano il messaggio ricevuto dal tumore, riducendo la capacità di produrre energia, mediante un meccanismo molecolare comune che il nostro gruppo ha cominciato a caratterizzare».
Prospettive future
La scoperta apre la strada a nuove strategie farmacologiche innovative, mirate a ripristinare la segnalazione del cAMP e a contrastare la perdita muscolare nei pazienti oncologici.
Inoltre, i risultati aprono inoltre possibilità di studio anche in altri contesti clinici caratterizzati da cachessia o perdita muscolare, come l’insufficienza cardiaca, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, le patologie renali croniche e le infezioni virali croniche o la sarcopenia.
